Posted by on 20 kwietnia 2018

Brak wielomoczu w F3.II-1 i F9.II-1 rodzi pytanie, czy wcześniej zgłoszone przypadki ostrego nawracającego wielohydramu można również przypisać mutacjom MAGED2. 9-11 Oprócz naszych poprzednich badań wykazujących, że MAGE-D2 jest wyraźnie eksprymowany w rozwijającej się myszy i ludzkiej nerce, 22 badania MAGE-D2 przeprowadzono głównie w kontekście proliferacji i biologii nowotworów.23,24 W przeciwieństwie do kilku MAGE, które mają wykazano, że promuje ubikwitylację poprzez aktywację ligaz RING, niewiele wiadomo o dokładnej funkcji MAGE-D2.25. Dlatego też staraliśmy się zidentyfikować jego partnerów wiążących i wykazaliśmy, że MAGE-D2 oddziałuje z Hsp40 i Gs-alfa.
Hsp40 jest chaperonem cytoplazmatycznym, który oddziałuje z NCC (i NKCC2 [niepublikowane obserwacje]) i reguluje jego biogenezę w retikulum endoplazmatycznym.26 Nasza obserwacja, że MAGE-D2 promuje NCGEN i biogenezę NKCC2 w heterologicznym systemie ekspresyjnym, który indukuje degradację związaną z retikulum endoplazmatycznym27 jest zgodny z Hsp40 będącym partnerem wiązania MAGE-D2.
Gs-alfa jest aktywowany przez receptory sprzężone z białkiem G i promuje wytwarzanie cyklicznego AMP (cAMP) przez aktywację cyklaz adenylanowych. Nasze odkrycie, że MAGE-D2 promuje zarówno całkowitą, jak i komórkową ekspresję NKCC2 i NCC jest zgodne z wiązaniem z Gs-alfa. Po pierwsze, heterozygotyczna utrata GNAS, która koduje Gs-alfa, zmniejsza ekspresję całkowitego białka NKCC2.28 Po drugie, cAMP jest kluczowym regulatorem ekspresji NKCC2 na powierzchni komórki, a także wzmaga aktywność NCC.29,30
Intrygującym aspektem jest przejściowy charakter fenotypu nerek, który charakteryzuje się spontanicznym ustąpieniem wielomoczu, zmniejszeniem stężenia reniny i aldosteronu oraz zmniejszeniem poziomu prostaglandyny E2 w moczu. Pięciu pacjentów w naszym badaniu otrzymywało długoterminowe leczenie NLPZ i uzupełniającymi minerałami pomimo ich klinicznego i biochemicznego odzyskiwania; Diagnostyka genetyczna ułatwiona przez nasze wyniki może pomóc pacjentom uniknąć długotrwałego leczenia i prowadzić do lepszego zarządzania klinicznego.
Nie mamy wytłumaczenia przejściowej natury fenotypu i możemy jedynie spekulować na temat zaangażowanych mechanizmów. Po pierwsze, postawiliśmy hipotezę, że wzrost wrażliwości aktywności cyklazy adenylanowej na wazopresynę, który opisano podczas rozwoju nerek u kilku gatunków, 31, 32 pozwala na ekspresję NKCC2 i NCC niezależnie od MAGE-D2 poza pewien etap rozwoju nerek. Ponadto, lub alternatywnie, wyższe poziomy utlenowania w nerkach podczas ciąży mogą promować syntezę NKCC2 i NCC: przed porodem, dostarczanie krwi nerkowej stanowi zaledwie jedną piątą wartości poporodowych, co powoduje znaczny niedotlenienie tkanki, zwłaszcza w rdzenia, w którym wyrażana jest NKCC2.33-35 Zarówno niedotlenienie tkanek, jak i heterologiczna ekspresja białek błonowych (tj. NKCC2 w komórkach HEK293T) indukują degradację białek związanych z retikulum endoplazmatycznym.27,36
Spekulujemy, że wiązanie MAGE-D2 z cytoplazmatycznym chaperonem Hsp40 chroni NKCC2 i NCC przed degradacją związaną z siatką śródplazmatyczną, w której pośredniczy Hsp40. To może wyjaśnić (konstytutywny) wymóg MAGE-D2 dla właściwej ekspresji NCC i NKCC2 w naszym systemie komórkowym, w przeciwieństwie do zależnej od tlenu – a zatem i zależnej od czasu – funkcji MAGE-D2 podczas ciąży.
Wykazaliśmy, że mutacje powodujące utratę funkcji w badaniu MAGED2 powodowały wcześniej nierozpoznany, wyraźny fenotyp przemijającej utraty soli nerkowej, która sprzyjała wczesnemu i ciężkiemu wielowodzie, a zatem przedwczesności w połączeniu ze znaczną śmiertelnością okołoporodową. Nasze dane wskazują, że MAGE-D2 odgrywa istotną rolę w pozytywnej regulacji ekspresji białek błonowych, co wskazuje na nowe sposoby przywracania handlu wadliwymi białkami błonowymi w chorobach ludzi. Przypuszczamy, że identyfikacja mutacji powodujących utratę funkcji w badaniu MAGED2 u matek męskich płodów z ostrym, wczesnym i ciężkim wielowodzie może prowadzić do uniknięcia niepotrzebnych działań diagnostycznych u kobiet w ciąży i potencjalnie szkodliwego leczenia wcześniaków.
[przypisy: fizjoterapia warszawa, dobry fizjoterapeuta warszawa, rehabilitacja dzieci ]

Powiązane tematy z artykułem: dobry fizjoterapeuta warszawa fizjoterapia warszawa rehabilitacja dzieci

Posted by on 20 kwietnia 2018

Brak wielomoczu w F3.II-1 i F9.II-1 rodzi pytanie, czy wcześniej zgłoszone przypadki ostrego nawracającego wielohydramu można również przypisać mutacjom MAGED2. 9-11 Oprócz naszych poprzednich badań wykazujących, że MAGE-D2 jest wyraźnie eksprymowany w rozwijającej się myszy i ludzkiej nerce, 22 badania MAGE-D2 przeprowadzono głównie w kontekście proliferacji i biologii nowotworów.23,24 W przeciwieństwie do kilku MAGE, które mają wykazano, że promuje ubikwitylację poprzez aktywację ligaz RING, niewiele wiadomo o dokładnej funkcji MAGE-D2.25. Dlatego też staraliśmy się zidentyfikować jego partnerów wiążących i wykazaliśmy, że MAGE-D2 oddziałuje z Hsp40 i Gs-alfa.
Hsp40 jest chaperonem cytoplazmatycznym, który oddziałuje z NCC (i NKCC2 [niepublikowane obserwacje]) i reguluje jego biogenezę w retikulum endoplazmatycznym.26 Nasza obserwacja, że MAGE-D2 promuje NCGEN i biogenezę NKCC2 w heterologicznym systemie ekspresyjnym, który indukuje degradację związaną z retikulum endoplazmatycznym27 jest zgodny z Hsp40 będącym partnerem wiązania MAGE-D2.
Gs-alfa jest aktywowany przez receptory sprzężone z białkiem G i promuje wytwarzanie cyklicznego AMP (cAMP) przez aktywację cyklaz adenylanowych. Nasze odkrycie, że MAGE-D2 promuje zarówno całkowitą, jak i komórkową ekspresję NKCC2 i NCC jest zgodne z wiązaniem z Gs-alfa. Po pierwsze, heterozygotyczna utrata GNAS, która koduje Gs-alfa, zmniejsza ekspresję całkowitego białka NKCC2.28 Po drugie, cAMP jest kluczowym regulatorem ekspresji NKCC2 na powierzchni komórki, a także wzmaga aktywność NCC.29,30
Intrygującym aspektem jest przejściowy charakter fenotypu nerek, który charakteryzuje się spontanicznym ustąpieniem wielomoczu, zmniejszeniem stężenia reniny i aldosteronu oraz zmniejszeniem poziomu prostaglandyny E2 w moczu. Pięciu pacjentów w naszym badaniu otrzymywało długoterminowe leczenie NLPZ i uzupełniającymi minerałami pomimo ich klinicznego i biochemicznego odzyskiwania; Diagnostyka genetyczna ułatwiona przez nasze wyniki może pomóc pacjentom uniknąć długotrwałego leczenia i prowadzić do lepszego zarządzania klinicznego.
Nie mamy wytłumaczenia przejściowej natury fenotypu i możemy jedynie spekulować na temat zaangażowanych mechanizmów. Po pierwsze, postawiliśmy hipotezę, że wzrost wrażliwości aktywności cyklazy adenylanowej na wazopresynę, który opisano podczas rozwoju nerek u kilku gatunków, 31, 32 pozwala na ekspresję NKCC2 i NCC niezależnie od MAGE-D2 poza pewien etap rozwoju nerek. Ponadto, lub alternatywnie, wyższe poziomy utlenowania w nerkach podczas ciąży mogą promować syntezę NKCC2 i NCC: przed porodem, dostarczanie krwi nerkowej stanowi zaledwie jedną piątą wartości poporodowych, co powoduje znaczny niedotlenienie tkanki, zwłaszcza w rdzenia, w którym wyrażana jest NKCC2.33-35 Zarówno niedotlenienie tkanek, jak i heterologiczna ekspresja białek błonowych (tj. NKCC2 w komórkach HEK293T) indukują degradację białek związanych z retikulum endoplazmatycznym.27,36
Spekulujemy, że wiązanie MAGE-D2 z cytoplazmatycznym chaperonem Hsp40 chroni NKCC2 i NCC przed degradacją związaną z siatką śródplazmatyczną, w której pośredniczy Hsp40. To może wyjaśnić (konstytutywny) wymóg MAGE-D2 dla właściwej ekspresji NCC i NKCC2 w naszym systemie komórkowym, w przeciwieństwie do zależnej od tlenu – a zatem i zależnej od czasu – funkcji MAGE-D2 podczas ciąży.
Wykazaliśmy, że mutacje powodujące utratę funkcji w badaniu MAGED2 powodowały wcześniej nierozpoznany, wyraźny fenotyp przemijającej utraty soli nerkowej, która sprzyjała wczesnemu i ciężkiemu wielowodzie, a zatem przedwczesności w połączeniu ze znaczną śmiertelnością okołoporodową. Nasze dane wskazują, że MAGE-D2 odgrywa istotną rolę w pozytywnej regulacji ekspresji białek błonowych, co wskazuje na nowe sposoby przywracania handlu wadliwymi białkami błonowymi w chorobach ludzi. Przypuszczamy, że identyfikacja mutacji powodujących utratę funkcji w badaniu MAGED2 u matek męskich płodów z ostrym, wczesnym i ciężkim wielowodzie może prowadzić do uniknięcia niepotrzebnych działań diagnostycznych u kobiet w ciąży i potencjalnie szkodliwego leczenia wcześniaków.
[przypisy: fizjoterapia warszawa, dobry fizjoterapeuta warszawa, rehabilitacja dzieci ]

Powiązane tematy z artykułem: dobry fizjoterapeuta warszawa fizjoterapia warszawa rehabilitacja dzieci